Eine gründliche QT (Intervall) Studien in Biostatistik
In der Mitte der 1900er Jahre wurde erkannt, dass bestimmte Medikamente mit der Fähigkeit des Herzens zu "aufladen" seine Muskeln zwischen den Schlägen gestört, was zu einer besonders lebensbedrohlichen Form von Herzrhythmusstörungen führen könnten, genannt Torsade de Punkte (TDP). Glücklicherweise zeigen Warnzeichen dieser Arrhythmie oben als charakteristisches Muster auf einem Elektrokardiogramm (EKG) gut, bevor es zu TdP fortschreitet.
Sie haben die typischen verschnörkelten Muster eines EKG in Filmen zu sehen (in der Regel kurz bevor es eine flache Linie wird). EKGs zeigen grafisch die Ausbreitung von elektrischen "Auslösen" Signale Rennen um das Herz von einem Takt zum nächsten. Kardiologen haben die verschiedenen Spitzen und Senken auf einem EKG-Tracing mit aufeinanderfolgenden Buchstaben des Alphabets, von P bis T beschriftet, wie Sie hier sehen.
Die letzte Erhebung, die so genannte T-Welle, ist derjenige, zu betrachten. Er veranschaulicht die Bewegung von Kaliumionen zurück in die Herzmuskelzelle (genannt Repolarisation), Ist es bereit für den nächsten Schlag zu bekommen. Wenn Repolarisation verlangsamt wird, wird die T-Welle ausgestreckt werden. Wenn Repolarisation zu stark verlangsamt, könnte der Herzmuskel nicht vollständig durch die Zeit für den nächsten Takt die elektrische Auslösesignal wieder aufgeladen werden es erreicht, in einer Herzrhythmusstörungen führt, oder (im schlimmsten Fall) ausgewachsene TdP.
Aus verschiedenen Gründen messen Kardiologen, dass ausstreckt Zeit wie die Anzahl der Millisekunden zwischen dem Beginn der Q-Welle und dem Ende des T-Wellen dies genannt wird QT-Intervall.
Das QT-Intervall ist in der Regel für die Variabilität der Herzfrequenz durch eine von mehreren Formeln zu kompensieren, was zu einem "herzfrequenzkorrigierten" QT-Intervall (QTc), Die typischerweise etwa 400 Millisekunden (msec) ist. Wenn ein Medikament QTc um 50 Millisekunden verlängert oder mehr beträgt, beginnen die Dinge zu heikel erhalten. Idealerweise sollte ein Medikament nicht QTc von sogar 10 Millisekunden verlängern.
Daten aus allen präklinischen und menschlichen Arzneimittelstudien sind eng für die untersuchten folgenden sogenannten Signale dass das Medikament zu versauen QTc neigen kann:
Irgendein in-silico oder in-vitro Studien zeigen, dass das Medikament Molekül könnte Ionenkanäle in Zellmembranen versauen.
Alle EKGs (bei Tieren oder Menschen) zeigen Anzeichen einer QTc-Verlängerung.
Alle Beweise aus anderen Studien, dass Medikamente, die chemisch ähnlich dem neuen Medikament sind, haben QT-Verlängerung erzeugt.
Falls solche Signale gefunden werden, wird die FDA verlangen, dass Sie wahrscheinlich eine besondere zu führen thorough QT-Studie (genannt TQT oder QT / QTc Testversion), um zu bestimmen, ob Ihr Medikament ist wahrscheinlich, QT-Verlängerung verursachen.
Eine typische TQT Studie kann etwa 100 gesunden Probanden einschreiben und Randomisierung sie entweder das neue Medikament, ein Placebo oder ein Medikament zu erhalten, die das QTc durch eine kleine, sichere Menge zu verlängern (dies wird als eine bekannt ist Komparator oder ein posichtive Kontrolle, und es ist enthalten, so dass Sie eine überzeugende Argument machen können, dass Sie eine QTc-Verlängerung erkennen würden, wenn Sie eine Säge).
EKGs werden in regelmäßigen Abständen genommen nach der Verabreichung des gruppierten besonders nahe beieinander zu den Zeiten, in der Nähe der erwarteten maximalen Konzentration des Medikaments und seiner bekannten Metaboliten. Jedes EKG wird examined- das QT und Herzfrequenz sind measured- und der QTc berechnet.
Die statistische Analyse eines TQT ist ähnlich derjenigen einer Äquivalenz Studie. Sie versuchen zu zeigen, dass Ihr Medikament zu einem Placebo in Bezug auf QTc-Verlängerung entspricht, innerhalb einer gewissen zulässigen Toleranz, die die FDA bestimmt hat 10 Millisekunden. Folge diesen Schritten:
Für jedes Thema, das QTc des Placebos aus der QTc des Medikaments subtrahieren und von der QTc der positiven Kontrolle bei gleichzeitig Punkt, die durchschnittliche Menge von QTc zu bekommen Verlängerung (Für den Wirkstoff und für die positive Kontrolle, relativ zu Placebo) zu jedem Zeitpunkt.
Berechnen Sie die 90 Prozent Konfidenzintervall um die QTc-Verlängerung Werte.
Zeichnen Sie die durchschnittliche Prolongationen, zusammen mit vertikalen Balken, die die Vertrauensintervalle.
Um den Test zu bestehen, die QTc bedeuten Drogen Werte Verlängerung und ihre Vertrauensgrenzen muss unterhalb der 10-Millisekunden-Grenze alle bleiben. Aber für die positive Kontrolle (Komparator) Arzneimittel, die Mittel und ihre Vertrauensgrenzen sollte gehen aufwärts in der Tat sollten die Zuverlässigkeitsgrenzen liegen vollständig oberhalb von 0 (das heißt, es muss eine deutliche Steigerung sein) zu diesen Zeitpunkten, wo die Kontrollarzneimittel in der Nähe seines Spitzenkonzentration ist.
In der obigen Tabelle, die durchschnittliche QTc-Verlängerung für das Medikament (die Kurve mit den Kreisen) und sein Konfidenzintervall blieb immer unter 10 Millisekunden, auch für den Zeitpunkt mit der höchsten Verlängerung (45 Minuten). Im Gegensatz dazu war die durchschnittliche QTc-Verlängerung für den aktiven Komparator (die Kurve mit den Dreiecke) viel höher ist, wie es sein sollte (weil der aktive Komparator per definitionem QTc verlängern bekannt ist). So geht dieses Medikament den TQT Test.