Menschliche Drug Testing Phase I: Die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis
Der erste Schritt (Phase I) in der menschlichen Drogentests ist, um zu bestimmen, wie viel Medikament bei Ihnen sicher zu einer Person geben können, die Wissenschaftler zum Ausdruck bringen in mehr-genau definierten Bedingungen:
Dosislimitierende Toxizitäten (DLT) sind inakzeptable Nebenwirkungen, die die Behandlung (oder weiterhin mit einer reduzierten Dosis) zu stoppen zwingen würde. Der Begriff nicht akzeptabel Relativ- schwere Übelkeit und Erbrechen ist wahrscheinlich nicht akzeptabel (und daher DLTs) für ein Kopfschmerzmittel in Betracht gezogen werden, aber nicht für eine Chemotherapie Medikament. Für jedes Medikament, entscheidet eine Gruppe von Experten, welche Reaktionen ein DLT bilden.
Das maximal tolerierten Dosis (MTD) ist die größte Dosis, die DLTs in einer erheblichen Anzahl von Probanden nicht (beispielsweise mehr als 5 oder 10 Prozent davon) produzieren.
Ein altes Sprichwort (sechs Jahrhunderte alt, in der Tat) ist, dass "Dosis macht das Gift." Dieses Sprichwort bedeutet, dass alles, was in niedrig genug Dosen sicher ist (Sie furchtlos ein Mikrogramm reines Zyankali schlucken können), aber alles kann in ausreichend hohen Dosen (trinken eine Gallone reines Wasser in einer Stunde können Sie auch töten) tödlich sein.
Das Ziel einer Phase I-Studie ist die Droge MTD, um zu bestimmen, die das obere Ende des Bereichs von Dosen darstellen wird, die in allen nachfolgenden Studien mit diesem Medikament zugelassen wird. Eine typische Phase I-Studie einschreibt Themen in aufeinander folgenden Gruppen (Kohorten) von etwa acht Probanden jeweils.
Die erste Kohorte wird das Medikament bei einer bestimmten Dosis und seine Themen werden dann beobachtet, um zu sehen, ob sie irgendwelche DLTs erleben. Wenn nicht, dann wird die nächste Kohorte eine größere Dosis (etwa 50 Prozent größer oder doppelt so groß). Diese Dosis-Eskalationsprozess wird fortgesetzt, solange keine DLTs zu sehen sind.
Sobald eine oder mehrere DLTs in einer Kohorte auftreten, wird der Bereich um dieser Dosis im Detail in einem Versuch, erkundet die beste Schätzung des MTD festzunageln. Je nachdem, wie viele DLTs sind bei einer bestimmten Dosis beobachtet, geben Sie das Protokoll kann eine andere Kohorte mit der gleichen Dosis Prüfung, bei der letzten (unteren) Dosisniveau, oder irgendwo dazwischen.
Phase-I-Studien werden in der Regel an gesunden Freiwilligen durchgeführt, da sie in erster Linie um die Sicherheit sind. Eine Ausnahme ist Studien von Krebs-Chemotherapie-Agenten, die so viele unangenehme Auswirkungen haben (viele von ihnen können Krebs tatsächlich dazu führen), dass es in der Regel unethisch ist, sie zu gesunden Probanden zu geben.
Ein Medikament kann mehrere Phase I-Studien unterziehen. Viele Medikamente sollen mehr als einmal getroffen werden - entweder als finite Verlauf der Behandlung (wie Chemotherapie) oder als eine kontinuierliche Behandlung (wie Bluthochdruck). Die erste Phase-I-Studie in der Regel eine einzelne Dosier andere sich wiederholende Dosierungsmuster beinhalten kann, die widerspiegeln, wie das Medikament tatsächlich an Patienten verabreicht werden.
Die statistische Analyse der Phase-I-Daten ist in der Regel einfach, mit wenig mehr als beschreibende Übersichtstabellen und Grafiken der Ereignisraten bei jedem Dosisniveau. Normalerweise werden keine Hypothesen beteiligt, so dass keine statistischen Tests erforderlich. Die Probengrößen für Studien der Phase I werden in der Regel auf früheren Erfahrungen mit ähnlichen Arten von Drogen, nicht auf formale Leistungsberechnungen.
Die Dosis für die erste Kohorte ist in der Regel etwas kleiner Bruchteil der niedrigsten Dosis, die Toxizität in Tieren verursacht. Man könnte vermuten, dass erträglich Arzneimitteldosen auf das Gewicht des Tieres proportional sein sollte, so dass, wenn ein 5-Kilo-Affe 30 Milligramm eines Medikaments tolerieren kann, ist ein 50-Kilo-Mensch 300 Milligramm tolerieren sollte.
Aber tolerierbaren Dosen oft nicht maßstabs einfache, verhältnismäßiger Weise in einer solchen auf, so oft Forscher schneiden die skalierte-up Dosis Schätzung um einen Faktor von 10 oder mehr, um eine sichere Anfangsdosis für Studien am Menschen erhalten.
Selbst mit diesen Vorsichtsmaßnahmen ist die erste Kohorte immer auf zusätzliche Risiko, nur weil Sie in unbekannten Gewässern segeln. Neben der Möglichkeit, nonproportional Scale-up, gibt es zusätzlich die Gefahr eines völlig unerwartete ernsthafte Reaktion auf das Medikament.
Einige Medikamente (vor allem Antikörper-Medikamenten), die waren sehr gut in Ratten toleriert, Hunden und Affen haben schwere ausgelöst (auch mit tödlichem Ausgang) Reaktionen beim Menschen bei einer konservativ skaliert-up-Dosen, die gedacht wurden, völlig sicher zu sein. So zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen sind in der Regel an Ort und Stelle für diese "erste im Menschen" Studien beziffern.
Neben dem primären Ziel, die MTD für das Medikament zur Gründung, eine Phase-I-Studie fast immer hat einige sekundäre Ziele auch. Nach allem, wenn man sich die Mühe machen 50 Probanden zu bekommen, so dass sie das Medikament zu geben, und sie auf dem Prüfstand für einen Tag oder zwei später zu halten, warum nicht nutzen Sie die Gelegenheit, ein wenig mehr Daten darüber zu sammeln, wie das Medikament verhält in Menschen?
Mit ein paar zusätzliche Blutentnahmen, Urin Sammlungen und eine Stuhlprobe oder zwei, können Sie eine ziemlich gute Vorstellung von der Droge Grund erhalten Pharmakokinetik:
Wie schnell ist es in den Blutstrom absorbiert (wenn es gedauert oral)
Wie schnell (und auf welchem Weg) ist es aus dem Körper eliminiert
Und natürlich, Sie wollen nicht die Möglichkeit, darauf zu verzichten, um zu sehen, ob das Medikament irgendwelche Anzeichen von Wirksamkeit zeigt (egal wie gering).